كيف ينشأ السرطان من الخلايا العادية؟
الوقائع الإخبارية: تبدأ المقاطع الفردية من الحمض النووي البشري، بالتحول بشكل عفوي أو لأنها مصابة بفيروس، في إنتاج بروتينات غير عادية تتسبب في انقسام الخلايا بشكل لا يمكن التحكم فيه وتشكيل ورم خبيث.
تحدث أحد مؤلفي هذا الاكتشاف، هارولد فارموس، الحاصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب، أستاذ في جامعة كورنيل ومركز الجينات والسرطان في نيويورك، عن هذه المقاطع، التي تسمى الجينات المسرطنة، في مهرجان NAUKA 0+ الذي أقيم في جامعة موسكو الحكومية.
فيروس الطيور وسرطان الإنسان في عام 1910
أجرى بيتون روث، موظف في معهد روكفلر، تجربة لإثبات طبيعة ورم سرطاني ساركوما في الدجاج المنزلي. أخذ الأنسجة المريضة من عضلات دجاجة، وسحقها، وخلطها بالرمل ومررها من خلال فلتر دقيق للغاية. ثم حقن المادة التي أنتجت صوصا بصحة جيدة، وقد ظهر لديه ساركوما.
أجرى فريق بحثي من الكلية الملكية في اليابان تجارب مماثلة بشكل مستقل عن روث، وجاء تأكيد آخر من كوبنهاغن، حيث تسبب العلماء في سرطان الدم في الدجاج. أصبح من الواضح أن السرطان يمكن أن يكون ناجماً عن فيروس، وبعد ذلك تم تسميته فيروس ساركوما روث.
ومع ذلك، في ذلك الوقت لم يهتموا كثيرًا بالتجارب، حيث كان يُعتقد أن الفيروس لم يكن قادرًا على التسبب في السرطان لدى البشر، ولم يكن سرطان الطيور مفيدًا في الدراسة. في نفس الوقت تقريبًا، افترضوا أن الجينات تحمل معلومات وراثية. ولكن أدركوا أن الفيروسات لديها كذلك معلومات ورائية، بعد ثلاثة عقود وتذكروا تجارب روث.
تم العثور على أورام ذات طبيعة معدية في الأرانب والفئران والقطط والقرود. أول فيروس مرتبط بسرطان الإنسان، وجد في الستينيات، هو فيروس إبشتاين بار (الهربس).
سر الجينات المسرطنة:
فيروس ساركوما روث، الذي اكتشفه روث، من فئة الفيروسات القهقرية. وتشمل هذه العديد من الإصابات البشرية، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية. في عام 1957 وجد العالمان الأمريكيان هوارد تيمين وهاري روبين أن هذا الفيروس يجعل الخلية الحية العادية تغير السلوك.
بعد أن أخذوا أنسجة جنين الطائر، قاموا بتربية ثقافة منها في طبق بتري، ووضعوا هناك فيروس ساركوما روث وشاهدوا كيف تتحول الخلايا السليمة إلى خلايا سرطانية - حيث تشاركوا وشكلوا ورمًا لا يمكن السيطرة عليه. من الغريب أن الخلايا المحولة حديثًا احتفظت بطبيعتها الخبيثة. كانت إحدى جسيمات الفيروس كافية لتغيير الخلية المصابة تمامًا.
في عام 1970، أدخل ستيفن مارتن من جامعة كاليفورنيا (بيركلي ، الولايات المتحدة الأمريكية) سلالة متحولة من هذا الفيروس، والذي "أفسد" الخلايا الطبيعية عند درجة حرارة 35 درجة مئوية. مع ارتفاع درجة الحرارة، توقف السرطان، وعادت الخلايا المريضة عند 41 درجة إلى وضعها الطبيعي. هذا يعني أنه كان هناك قسم في جينوم الفيروس لم يحول سوى الخلية المصابة، ولم يكن هناك جين يجعل الجسيمات الفيروسية تتكاثر. هكذا تم اكتشاف أول جين مسرطن والجين الموافق لهن وسمي لاحقا sarc.
يعد الجين الورمي جزءًا عاديا من الحمض النووي يؤدي وظائف مهمة في الخلية، ولكن عندما تكون الظروف (لا تزال غير واضحة) ، "يصبح مجنونا" ويسبب السرطان. جميع الكائنات الحية والفيروسات لديها هذه الجينات الضارة المحتملة. وهي تختلف عن "الأصلية" في طفرة واحدة: غياب أو استبدال بقايا حمض أميني واحد.
يحتوي جينوم معظم سلالات فيروسات ساركوما روث الطبيعية على كل من الجينات المسرطنة والجينات التي تؤدي إلى تكاثر الفيروس. وفي هذا هو فريد من نوعه. عندما يدخل الفيروس جسم طائر ويبدأ في تحويل الخلايا المصابة إلى خلايا سرطانية، تكون قدرته على التكاثر مقيدة. جميع الفيروسات القهقرية الأخرى التي تحمل الجين الورمي في الجينوم معيبة: فهي في البداية تفتقر إلى جينات التكرار. ربما يكون التكاثر وظيفة تطورية أقل أهمية من تحويل الخلايا المصابة الحية إلى خلايا سرطانية.
الفيروس يسرق الجينات المفيدة:
في عام 1961، جاء طالب من جامعة هارفارد هارولد فارموس، الذي درس الأدب الإنجليزي، إلى موسكو مع صديق له. تم وضع الأصدقاء في حرم جامعة موسكو الحكومية، حيث انعقد المؤتمر الدولي الخامس للكيمياء الحيوية في ذلك الوقت.
لقد جاءوا إلى محاضرة للعالم الأمريكي مارشال نرينبيرغ حول فك الشفرة الوراثية وتركيب البروتين. آفاق علم الأحياء فتنت فارموس لدرجة أنه، بعد عودته إلى الولايات المتحدة، التحق بكلية الطب بجامعة كولومبيا، ثم درس علم الوراثة السرطانية.
قرر فارموس وزملاؤه اختبار الفرضيات حول طبيعة الجينات المسرطنة الفيروسية، لذلك قاموا بتجراب باستخدام جين sarc. عادةً ما يكون مسؤولاً عن تركيب إنزيم البروتين (التيروزين كيناز) الذي يتحكم في نمو الخلايا في أجنة الطيور والفقاريات الأخرى.
تم العثور على متحول (جين ورمي) في فيروس ساركوما روث وسمي v-src. وبمجرد دخوله إلى جسم الحيوان، فإنه مثل جين sarc، ينتج التيروزين كيناز، لكنه الآن يؤدي إلى نمو الورم.
لقد توصل فارموس تدريجياً إلى فكرة أن الجينات المسرطنة الفيروسية لها جينة الأم في الحمض النووي في الحيوانات، عندما يصيب الفيروس خلية، فإنه يشتمل على جزء معدّل قليلاً من الحمض النووي في جينومه. وهكذا، تم اكتشاف متغير خلية من الجين sarc ، c-src. هو الذي يلعب دور الجين الورمي للكائن الحي.
الجينات المسرطنة تدل إلى طريقة لمحاربة السرطان
من بين عشرين ألفًا من الجينات الموجودة في الحمض النووي البشري، هناك عدة مئات من الجينات المسرطنة المحتملة أو التي تم إثباتها بالفعل.
Sarc - هو أحد أكثر الجينات تحولا في الفقاريات، بما في ذلك البشر، مثل MYC و RAS و ERBB وABL . في طبيعتها، تؤدي الوظائف المعتادة: فهي مسؤولة عن تركيب البروتينات أو تيتحكم في جزيئات مختلفة في الخلية. لكن في مرحلة ما تظهر طبيعتها المسببة للأمراض وتحفز نمو الأورام الخبيثة: بعض أنواع سرطان الدم، ورم الخلايا البدائية العصبية، ورم أرومي دبقي، ورم الغدد اللمفاوية بالخلايا ب، ورم الميلانوما، وسرطان البنكرياس.
يبقى أن نوضح لماذا يتسبب التيروزين كيناز المشفر بواسطة الجين الورمي v-scr في تحول الخلايا إلى خلايا سرطانية. بحلول عام 1980، وجد فارموس وزملاؤه الإجابة على هذا السؤال. وجدوا أن هذا الإنزيم يصبح مسرطناً بسبب اختلاف عدد قليل من النيوكليوتيدات. علاوة على ذلك، حتى يبدأ نشاطه المدمر، يكفي كمية صغيرة منها أقل بكثير من الإنزيم العادي لأداء وظائفه المعتادة في الخلية.علاوة على ذلك، وجد فارموس وغيره من المجموعات العلمية المشاركة في البحث أن الجين الورمي نفسه موجود في الخلايا السرطانية للحيوانات اللافقارية - الحشرات والديدان والإسفنج - مثل الثدييات. واتضح أنه نجا في الانتقاء الطبيعي وبقي حتى يومنا هذا في عدد كبير من الأنواع.
عندما أصبحت آلية عمل الجينات المسرطنة والبروتينات التي تم تصنيعها بواسطتها واضحة، نشأت الفكرة لحظرها بالعقاقير لوقف السرطان. في أواخر التسعينيات من القرن الماضي، تم تطوير مواد تؤثر بشكل انتقائي على الخلايا السرطانية وتحيد التيروزين كيناز.
أجريت أول تجربة سريرية للعقار إيماتينب. إنه موجه ضد الإنزيم الذي ينتج عن الجين الورمي c-ABL ، الموجود على الكروموسوم التاسع في البشر والمرتبط بسرطان الدم. الآن يتم استخدامه في العلاج. يتناول المرضى الدواء على شكل أقراص، ولديه آثار جانبية قليلة. في السابق، بعد التشخيص بهذا المرض، كان المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان يتوفون في المتوسط بعد خمس سنوات، والآن لديهم متوسط عمر عادي – في حال الخضوع للعلاج المستمر.
تم تطوير عقاقر مماثلة لأنواع معينة من سرطان الثدي والرئتين وسرطان الجلد. في الوقت نفسه، اتضح أنها فعالة ضد الأورام التي تطور مقاومة للعلاج الأولي.
هناك مجموعة أخرى من العقاقير التي لا توقف، ولكنها تغير الأنزيم المسرطن، بحيث يتعرف عليها الجهاز المناعي. هذا بمثابة إشارة لتدمير الخلايا السرطانية من قبل الجسم.
معركة العلم مع السرطان مستمرة منذ قرن
الآن يتم علاج أنواع كثيرة من الأورام التي كانت تعتبر في السابق ميؤوس منها بنجاح، بما في ذلك بفضل اكتشاف الجينات المسرطنة. ليس من قبيل الصدفة حصل كل من روث ونيرينبرغ وتيمين وفارموس على جوائز نوبل في سنوات مختلفة. لا يزال النصر النهائي بعيدًا، على أية حال ، فك تشفير الجينوم البشري بالكامل يمنح الأمل في بدء عصر جديد في دراسة علم الجينات السرطانية.
تحدث أحد مؤلفي هذا الاكتشاف، هارولد فارموس، الحاصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب، أستاذ في جامعة كورنيل ومركز الجينات والسرطان في نيويورك، عن هذه المقاطع، التي تسمى الجينات المسرطنة، في مهرجان NAUKA 0+ الذي أقيم في جامعة موسكو الحكومية.
فيروس الطيور وسرطان الإنسان في عام 1910
أجرى بيتون روث، موظف في معهد روكفلر، تجربة لإثبات طبيعة ورم سرطاني ساركوما في الدجاج المنزلي. أخذ الأنسجة المريضة من عضلات دجاجة، وسحقها، وخلطها بالرمل ومررها من خلال فلتر دقيق للغاية. ثم حقن المادة التي أنتجت صوصا بصحة جيدة، وقد ظهر لديه ساركوما.
أجرى فريق بحثي من الكلية الملكية في اليابان تجارب مماثلة بشكل مستقل عن روث، وجاء تأكيد آخر من كوبنهاغن، حيث تسبب العلماء في سرطان الدم في الدجاج. أصبح من الواضح أن السرطان يمكن أن يكون ناجماً عن فيروس، وبعد ذلك تم تسميته فيروس ساركوما روث.
ومع ذلك، في ذلك الوقت لم يهتموا كثيرًا بالتجارب، حيث كان يُعتقد أن الفيروس لم يكن قادرًا على التسبب في السرطان لدى البشر، ولم يكن سرطان الطيور مفيدًا في الدراسة. في نفس الوقت تقريبًا، افترضوا أن الجينات تحمل معلومات وراثية. ولكن أدركوا أن الفيروسات لديها كذلك معلومات ورائية، بعد ثلاثة عقود وتذكروا تجارب روث.
تم العثور على أورام ذات طبيعة معدية في الأرانب والفئران والقطط والقرود. أول فيروس مرتبط بسرطان الإنسان، وجد في الستينيات، هو فيروس إبشتاين بار (الهربس).
سر الجينات المسرطنة:
فيروس ساركوما روث، الذي اكتشفه روث، من فئة الفيروسات القهقرية. وتشمل هذه العديد من الإصابات البشرية، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية. في عام 1957 وجد العالمان الأمريكيان هوارد تيمين وهاري روبين أن هذا الفيروس يجعل الخلية الحية العادية تغير السلوك.
بعد أن أخذوا أنسجة جنين الطائر، قاموا بتربية ثقافة منها في طبق بتري، ووضعوا هناك فيروس ساركوما روث وشاهدوا كيف تتحول الخلايا السليمة إلى خلايا سرطانية - حيث تشاركوا وشكلوا ورمًا لا يمكن السيطرة عليه. من الغريب أن الخلايا المحولة حديثًا احتفظت بطبيعتها الخبيثة. كانت إحدى جسيمات الفيروس كافية لتغيير الخلية المصابة تمامًا.
في عام 1970، أدخل ستيفن مارتن من جامعة كاليفورنيا (بيركلي ، الولايات المتحدة الأمريكية) سلالة متحولة من هذا الفيروس، والذي "أفسد" الخلايا الطبيعية عند درجة حرارة 35 درجة مئوية. مع ارتفاع درجة الحرارة، توقف السرطان، وعادت الخلايا المريضة عند 41 درجة إلى وضعها الطبيعي. هذا يعني أنه كان هناك قسم في جينوم الفيروس لم يحول سوى الخلية المصابة، ولم يكن هناك جين يجعل الجسيمات الفيروسية تتكاثر. هكذا تم اكتشاف أول جين مسرطن والجين الموافق لهن وسمي لاحقا sarc.
يعد الجين الورمي جزءًا عاديا من الحمض النووي يؤدي وظائف مهمة في الخلية، ولكن عندما تكون الظروف (لا تزال غير واضحة) ، "يصبح مجنونا" ويسبب السرطان. جميع الكائنات الحية والفيروسات لديها هذه الجينات الضارة المحتملة. وهي تختلف عن "الأصلية" في طفرة واحدة: غياب أو استبدال بقايا حمض أميني واحد.
يحتوي جينوم معظم سلالات فيروسات ساركوما روث الطبيعية على كل من الجينات المسرطنة والجينات التي تؤدي إلى تكاثر الفيروس. وفي هذا هو فريد من نوعه. عندما يدخل الفيروس جسم طائر ويبدأ في تحويل الخلايا المصابة إلى خلايا سرطانية، تكون قدرته على التكاثر مقيدة. جميع الفيروسات القهقرية الأخرى التي تحمل الجين الورمي في الجينوم معيبة: فهي في البداية تفتقر إلى جينات التكرار. ربما يكون التكاثر وظيفة تطورية أقل أهمية من تحويل الخلايا المصابة الحية إلى خلايا سرطانية.
الفيروس يسرق الجينات المفيدة:
في عام 1961، جاء طالب من جامعة هارفارد هارولد فارموس، الذي درس الأدب الإنجليزي، إلى موسكو مع صديق له. تم وضع الأصدقاء في حرم جامعة موسكو الحكومية، حيث انعقد المؤتمر الدولي الخامس للكيمياء الحيوية في ذلك الوقت.
لقد جاءوا إلى محاضرة للعالم الأمريكي مارشال نرينبيرغ حول فك الشفرة الوراثية وتركيب البروتين. آفاق علم الأحياء فتنت فارموس لدرجة أنه، بعد عودته إلى الولايات المتحدة، التحق بكلية الطب بجامعة كولومبيا، ثم درس علم الوراثة السرطانية.
قرر فارموس وزملاؤه اختبار الفرضيات حول طبيعة الجينات المسرطنة الفيروسية، لذلك قاموا بتجراب باستخدام جين sarc. عادةً ما يكون مسؤولاً عن تركيب إنزيم البروتين (التيروزين كيناز) الذي يتحكم في نمو الخلايا في أجنة الطيور والفقاريات الأخرى.
تم العثور على متحول (جين ورمي) في فيروس ساركوما روث وسمي v-src. وبمجرد دخوله إلى جسم الحيوان، فإنه مثل جين sarc، ينتج التيروزين كيناز، لكنه الآن يؤدي إلى نمو الورم.
لقد توصل فارموس تدريجياً إلى فكرة أن الجينات المسرطنة الفيروسية لها جينة الأم في الحمض النووي في الحيوانات، عندما يصيب الفيروس خلية، فإنه يشتمل على جزء معدّل قليلاً من الحمض النووي في جينومه. وهكذا، تم اكتشاف متغير خلية من الجين sarc ، c-src. هو الذي يلعب دور الجين الورمي للكائن الحي.
الجينات المسرطنة تدل إلى طريقة لمحاربة السرطان
من بين عشرين ألفًا من الجينات الموجودة في الحمض النووي البشري، هناك عدة مئات من الجينات المسرطنة المحتملة أو التي تم إثباتها بالفعل.
Sarc - هو أحد أكثر الجينات تحولا في الفقاريات، بما في ذلك البشر، مثل MYC و RAS و ERBB وABL . في طبيعتها، تؤدي الوظائف المعتادة: فهي مسؤولة عن تركيب البروتينات أو تيتحكم في جزيئات مختلفة في الخلية. لكن في مرحلة ما تظهر طبيعتها المسببة للأمراض وتحفز نمو الأورام الخبيثة: بعض أنواع سرطان الدم، ورم الخلايا البدائية العصبية، ورم أرومي دبقي، ورم الغدد اللمفاوية بالخلايا ب، ورم الميلانوما، وسرطان البنكرياس.
يبقى أن نوضح لماذا يتسبب التيروزين كيناز المشفر بواسطة الجين الورمي v-scr في تحول الخلايا إلى خلايا سرطانية. بحلول عام 1980، وجد فارموس وزملاؤه الإجابة على هذا السؤال. وجدوا أن هذا الإنزيم يصبح مسرطناً بسبب اختلاف عدد قليل من النيوكليوتيدات. علاوة على ذلك، حتى يبدأ نشاطه المدمر، يكفي كمية صغيرة منها أقل بكثير من الإنزيم العادي لأداء وظائفه المعتادة في الخلية.علاوة على ذلك، وجد فارموس وغيره من المجموعات العلمية المشاركة في البحث أن الجين الورمي نفسه موجود في الخلايا السرطانية للحيوانات اللافقارية - الحشرات والديدان والإسفنج - مثل الثدييات. واتضح أنه نجا في الانتقاء الطبيعي وبقي حتى يومنا هذا في عدد كبير من الأنواع.
عندما أصبحت آلية عمل الجينات المسرطنة والبروتينات التي تم تصنيعها بواسطتها واضحة، نشأت الفكرة لحظرها بالعقاقير لوقف السرطان. في أواخر التسعينيات من القرن الماضي، تم تطوير مواد تؤثر بشكل انتقائي على الخلايا السرطانية وتحيد التيروزين كيناز.
أجريت أول تجربة سريرية للعقار إيماتينب. إنه موجه ضد الإنزيم الذي ينتج عن الجين الورمي c-ABL ، الموجود على الكروموسوم التاسع في البشر والمرتبط بسرطان الدم. الآن يتم استخدامه في العلاج. يتناول المرضى الدواء على شكل أقراص، ولديه آثار جانبية قليلة. في السابق، بعد التشخيص بهذا المرض، كان المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان يتوفون في المتوسط بعد خمس سنوات، والآن لديهم متوسط عمر عادي – في حال الخضوع للعلاج المستمر.
تم تطوير عقاقر مماثلة لأنواع معينة من سرطان الثدي والرئتين وسرطان الجلد. في الوقت نفسه، اتضح أنها فعالة ضد الأورام التي تطور مقاومة للعلاج الأولي.
هناك مجموعة أخرى من العقاقير التي لا توقف، ولكنها تغير الأنزيم المسرطن، بحيث يتعرف عليها الجهاز المناعي. هذا بمثابة إشارة لتدمير الخلايا السرطانية من قبل الجسم.
معركة العلم مع السرطان مستمرة منذ قرن
الآن يتم علاج أنواع كثيرة من الأورام التي كانت تعتبر في السابق ميؤوس منها بنجاح، بما في ذلك بفضل اكتشاف الجينات المسرطنة. ليس من قبيل الصدفة حصل كل من روث ونيرينبرغ وتيمين وفارموس على جوائز نوبل في سنوات مختلفة. لا يزال النصر النهائي بعيدًا، على أية حال ، فك تشفير الجينوم البشري بالكامل يمنح الأمل في بدء عصر جديد في دراسة علم الجينات السرطانية.
تابعوا الوقائع على 
